近期在《Cell Metabolism》发表的一项研究探讨了题为“Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer”的内容。研究揭示，胃癌中的巨噬细胞与成纤维细胞之间通过烟酰胺（NAM）代谢途径的相互作用，动态调控了CD8+T细胞的细胞毒性，进而影响肿瘤微环境。尤其是，巨噬细胞来源的细胞外囊泡（EVs）通过SIRT1/NICD信号轴抑制成纤维细胞中的NNMT表达，恢复CD8+T细胞的抗肿瘤能力，并提高了抗PD-1治疗的效果。

研究亮点

本研究的几个重要发现包括：

• 代谢博弈机制：阐明NAM代谢在巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中的相互作用，揭示GC肿瘤微环境中独特的代谢调控机制。
• NAMPT和NNMT的双重角色：发现NAMPT能够促进巨噬细胞的M1极化，并恢复T细胞功能，而NNMT在成纤维细胞中则显示出免疫抑制作用。
• 细胞间代谢交流：巨噬细胞通过分泌含有NAMPT的EV干扰CAFs中的NAM代谢，并通过SIRT1诱导NICD去乙酰化，促进细胞间的代谢交流。
• NAM/MNAM比率作为生物标志物：提出NAM/MNAM比率作为代谢交流的实时反映，具有潜在的临床应用价值。
• 工程化外泌体在抗肿瘤治疗中的应用：动物实验表明，体外修饰的巨噬细胞来源EV在抑制肿瘤生长及推动有利的抗肿瘤代谢状态方面显示成功。
• 代谢失衡与免疫抑制：发现非响应患者中NNMT+ CAF的比例增加，导致代谢失衡及免疫抑制的肿瘤微环境。
• 未来治疗潜力：提出基于代谢的组合治疗方案，结合抗PD-1疗法联合使用NAMPT含EV，有望显著改善GC治疗效果。

研究结果

通过对亚洲癌症研究小组（ACRG）队列的分析，研究发现烟酰胺（NAM）和1-甲基烟酰胺（MNAM）在胃癌预后中有着相反的意义（NAM与更好预后相关，而MNAM则与较差预后相关）。

同时，巨噬细胞与成纤维细胞在NAM代谢中起主导作用。免疫细胞是肿瘤微环境的主要调节剂，研究确定了影响NAM代谢的关键细胞类型与其反应性的重要关系。分析表明，在ICB（免疫检查点阻断）治疗后，反应患者的NAM/MNAM比率显著高于基线，而无反应患者的比率则显著降低，这进一步说明该比率可以作为ICB治疗反应的潜在指标。

研究进一步揭示了巨噬细胞来源的含有NAMPT的细胞外囊泡如何介导与癌症相关成纤维细胞的烟酰胺代谢串扰，从而影响T细胞的细胞毒性。此外，研究发现，含NAMPT的EV通过SIRT1依赖机制抑制CAFs中NNMT的表达，进而重塑肿瘤免疫微环境（TIME），增强胃癌对抗PD-1治疗的响应。

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